Синдром Швахмана-Даймонда

Диагностика синдрома Швахмана-Даймонда

Диагностика синдрома Швахмана-Даймонда основывается на комплексном подходе. Врач проводит тщательное исследование пациента, а также производит ряд лабораторных и инструментальных исследований.

Основные методы диагностики включают:

Диагностика синдрома Швахмана-Даймонда позволяет установить точный диагноз и начать соответствующее лечение. В случае подтверждения диагноза, пациенту рекомендуется регулярное наблюдение у специалистов и профилактическое лечение для предотвращения осложнений и улучшения качества жизни.

Признаки и симптомы

Синдром демонстрирует широкий спектр аномалий и симптомов. Основные характеристики синдрома – экзокринная дисфункция поджелудочной железы, гематологические нарушения и задержка роста. Только первые два из них включены в клинические диагностические критерии.

• Гематологические аномалии: нейтропения может быть периодическим или постоянным и является наиболее частой гематологической находкой. Низкий нейтрофил По подсчетам, пациенты подвергаются риску развития тяжелых рецидивирующих инфекций, которые могут быть опасными для жизни. Анемия (низкий эритроцит подсчитывает) и тромбоцитопения (низкий тромбоцит counts) также могут иметь место. Костный мозг обычно гипоцеллюлярный, с задержкой созревания в миелоидных линиях, дающих образование нейтрофилам, макрофаги, тромбоциты и эритроциты. У пациентов также может развиваться прогрессирующая недостаточность костного мозга или трансформироваться в острый миелолейкоз.
• Экзокринная дисфункция поджелудочной железы: экзокринная недостаточность поджелудочной железы возникает из-за нехватки ацинарных клеток, вырабатывающих пищеварительные ферменты. Они сильно истощены и заменяются жиром. Недостаток поджелудочной пищеварительные ферменты оставляет пациентов неспособными переваривать и усваивать жир. Однако у некоторых пациентов статус поджелудочной железы может улучшаться с возрастом.
• Задержка роста: более 50% пациентов имеют рост ниже третьего перцентиля, и низкий рост, по-видимому, не связан с питанием. Другие аномалии скелета включают метафизарный дизостоз (45% пациентов), грудную дистрофию (аномалии грудной клетки у 46% пациентов) и реберно-хрящевое утолщение (укороченные ребра с расширенными концами у 32% пациентов). Проблемы со скелетом – один из наиболее вариабельных компонентов SDS, при этом 50% затронутых братьев и сестер из одной семьи не согласуются по клиническим проявлениям или типу отклонений. Несмотря на это, тщательный обзор рентгенограммы от 15 пациентов указали, что все они имели по крайней мере одну аномалию скелета, хотя многие из них были субклиническими.
• Другие особенности включают метафизический дизостоз, легкую печеночную дисфункцию, повышенную частоту инфекций.

Недостаточность костного мозга у ребенка: причины. Анемия Фанкони и синдром Швахмана-Даймонда

Недостаточность костного мозга (также известная как апластическая анемия) — редкое заболевание, характеризуемое снижением или отсутствием всех трёх основных линий дифференцировки в костном мозге, приводящих к панцитопении в периферической крови. Недостаточность костного мозга может быть врождённой или приобретённой.

Приобретённые состояния могут быть связаны с вирусами (особенно вирусами гепатитов), лекарственными препаратами (такими как сульфаниламиды, препараты для химиотерапии) или токсинами (такими как бензол, клей); однако в большинстве случаев они обозначаются как «идиопатические» в связи с невозможностью установления точной причины.

Это состояние может быть частичным или полным. Оно может дебютировать как недостаточность одной линии дифференцировки, но прогрессировать с вовлечением всех трёх ростков.

Клинические проявления недостаточности костного мозга:• Анемия в связи со снижением числа эритроцитов.• Инфекция в связи со снижением числа лейкоцитов (особенно нейтрофилов).• Кровоподтёки и кровотечения в связи с тромбоцитопенией.

Наследственная недостаточность костного мозга – апластическая анемия

Эти заболевания встречаются редко.

Анемия Фанкони. Это наиболее частая наследственная форма апластической анемии. Это аутосомно-рецессивное состояние. У большинства детей могут отмечаться врождённые аномалии, в том числе низкий рост, изменённые лучевые кости и большие пальцы, почечные мальформации, микрофтальмия, пигментные изменения кожи.

У детей могут выявляться одна или несколько аномалий или признаки нарушения функции костного мозга, которые обычно не проявляются до возраста 5-6 лет. У младенцев с анемией Фанкони всегда нормальные показатели крови, однако она может диагностироваться при повышенной ломкости хромосом лимфоцитов периферической крови.

Этот тест может применяться для выявления поражённых членов семьи или для пренатальной диагностики. У поражённых детей имеется высокий риск смерти в результате недостаточности костного мозга или трансформации в острый лейкоз. Рекомендованным лечением является трансплантация костного мозга, используя нормальный донорский костный мозг здоровых брата или сестры или подходящего донора, не являющегося родственником.

Синдром Швахмана-Даймонда. Редкое аутосомно-рецессивное расстройство характеризуется недостаточностью костного мозга совместно с признаками экзокриннои недостаточности поджелудочной железы и скелетными аномалиями. В большинстве случаев это происходит в результате мутаций в гене SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond syndrome), обнаружение которых может служить для выявления нетипичных случаев или для пренатальной диагностики.

Наиболее распространёнными гематологическими проблемами являются изолированная нейтропения или лёгкая панцитопения. Как и при анемии Фанкони, в этом случае увеличен риск трансформации в острую лейкемию.

Симптомы

Клинические признаки синдрома Швахмана-Даймонда появляются после начала введения прикорма (5-6 месяцев). Первый симптом патологии – диарея, а точнее, стеаторея, для которой характерно значительное увеличение доли жира в каловых массах. На фоне нарушения стула снижается аппетит, появляется метеоризм. Эти признаки обусловлены недостаточностью секреторной функции поджелудочной железы. Помимо этого, выявляются и другие эндокринные нарушения, результатом которых является развитие субнанизма – низкорослости. Постепенно развивается дистрофия костной ткани, задерживается физическое и психическое развитие ребенка. У большинства пациентов регистрируется деформация костей, сопровождающаяся беспричинными переломами.

С первого дня жизни ребенка определяется измененная картина крови: снижается количество нейтрофилов (нейтропения), резко сокращается число эритроцитов (анемия) и тромбоцитов (тромбоцитопения), все это сочетается с геморрагическим синдромом (повышенная кровоточивость на фоне нарушения свертываемости). Пациенты подвержены развитию инфекционных заболеваний различных систем организма (органов дыхания, мочевыделительной системы, кожи и пр.).

При легкой форме симптомы, характерные для заболевания, не ярко выражены, при адекватной терапии такие пациенты доживают до 20 лет. При тяжелой форме клинические признаки рано появляются и быстро прогрессируют, любые терапевтические мероприятия не дают положительного эффекта, эти больные погибают очень рано.

Диагностика синдрома Швахмана-Даймонда не представляет трудностей, заподозрить наличие патологии может педиатр при проведении профилактического осмотра и появлении характерных симптомов. Врач тщательно собирает анамнез, выявляет хронические заболевания, а также случаи возникновения синдрома у ближайших родственников. Так как первые признаки связаны с диспепсическими нарушениями, то патологию может заподозрить и гастроэнтеролог.

Чтобы поставить окончательный диагноз, необходимо провести инструментальные и лабораторные методы обследования: анализ кала и крови, гормональные исследования, КТ, МРТ, УЗИ органов брюшной полости, рентгенографию скелета.

Анализ каловых масс выявляет стеаторею, общий анализ крови – нейтропению, тромбоцитопению, анемию, иногда панцитопению – снижение количества всех клеток крови. Биохимический анализ крови показывает состояние обменных процессов, а также концентрацию и свойства ферментов.

КТ, МРТ, УЗИ органов брюшной полости выявляют изменение ткани поджелудочной железы, эти исследования проводят также для исключения других болезней пищеварительной системы. Рентгенография костей определяет степень деформации скелета. Всем пациентам назначается консультация невролога, генетика с проведением молекулярно-генетического анализа.

Диагностика синдрома Швахмана-Даймонда

Диагностика СШД включает в себя следующие шаги:

1. Медицинская история и физический осмотр: врач проводит собеседование с родителями, чтобы узнать о симптомах и возможных нарушениях при рождении ребенка. Затем осуществляется физическое обследование, чтобы выявить физические признаки СШД.
2. Кровные и лабораторные тесты: включают общий анализ крови, чтобы оценить количество тромбоцитов, гемоглобина и других показателей крови, а также биохимические и генетические анализы. Тесты могут помочь выявить наличие мутаций в генах, связанных с СШД.
3. Рентгеновские исследования: рентгенография скелета и грудной клетки может выявить деформации и нарушения развития костей, характерные для СШД.
4. Ультразвуковое исследование: позволяет оценить состояние внутренних органов и выявить изменения, связанные с СШД.
5. Тесты на функцию поджелудочной железы: проводятся для оценки функции поджелудочной железы и выявления нарушений, связанных с СШД.
6. Биопсия костного мозга: может быть проведена для уточнения диагноза и оценки состояния костного мозга у пациентов с СШД.

Важно отметить, что диагностика СШД является сложным процессом и должна выполняться опытными специалистами. Поэтому в случае подозрения на наличие СШД необходимо обратиться к врачу, специализирующемуся на данном заболевании, для проведения полной диагностики и определения наилучшего подхода к лечению

Механизмы

В SBDS ген экспрессируется во всех тканях и кодирует белок из 250 аминокислота остатки. Множество косвенных доказательств предполагают, что белок SBDS может участвовать в каком-то аспекте клеточного РНК метаболизм или рибосома сборка или функция. Широкое распространение гена во всех археи и эукариоты подтвердили роль этого белка в очень фундаментальном и эволюционно консервативном аспекте клеточной биологии. Гомологичные гены у архей также имеют тенденцию присутствовать в консервативном кластере, обогащенном для процессинга РНК и рибосомных генов. Специфическая функция SBDS в метаболизме РНК или сборке или функции рибосомы дополнительно поддерживается его локализацией в ядрышко, ядерная подобласть, в которой происходят эти процессы. В соответствии с этим, дрожжевой гомолог SdoI, как было показано, имеет решающее значение для созревания рибосом пре-60S, воздействуя на высвобождение и рециркуляцию фактора челночного перемещения ядрышка Tif6. Это необходимо для созревания 60S и трансляционной активации рибосом. Также было показано, что Dictyostelium discoideum гомолог катализирует удаление фактора инициации эукариот 6 (eIF6), который необходим для активации трансляции рибосом. Было показано, что клетки от пациентов с SDS имеют дефект в сборке субъединиц рибосом.

В настоящее время неясно, как нарушение основного клеточного процесса трансляции приводит к тканеспецифичным проявлениям, наблюдаемым при SDS. Однако необычные сочетания тканей и органов также страдают Анемия Даймонда – Блэкфана, Х-связанный врожденный дискератоз, и гипоплазия волос и хрящей – три заболевания, которые также могут быть связаны с нарушением функции рибосом. Особенности плейотропного заболевания могут быть результатом клеточно-специфических эффектов пониженного уровня активности SBDS, обусловленного гипоморфными мутациями.

История

Заболевание было впервые описано как целостное клиническое проявление в мае 1964 года Бодианом, Шелдоном и Лайтвудом. Впоследствии он был описан Швахманом, Даймондом, Оски и Хоу в ноябре того же года. В 2001 году анализ сцепления в семьях SDS показал, что пораженный ген картирован в большой области седьмой хромосомы человека. В 2002 году этот интервал был уточнен до области на длинном плече хромосома сразу после центромера.

В 2003 г. мутации в SBDS ген (синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда) был связан с заболеванием.

Эпоним

Синдром Швахмана-Даймонда, менее известный как синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда, назван в честь Гарри Швачмана (1910 – 12 сентября 1986 г.), американского врача Мартина Бодиана (1912 – 12 мая 1994 г.), британского офтальмолога, который работал в Нью-Йорк, и Луи Кляйн Даймонд (11 мая 1902 – 14 июня 1999), американский педиатр.

В последнее десятилетие выявлены ген SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond syndrome-gene) на 7-й хромосоме 7q11 и несколько приводящих к развитию данного синдрома мутаций, из них наиболее часто встречающиеся 183-184 TA>CT и 258+2T>C, 292-295delAAAG, локализованные во 2-м экзоне 2-го интрона. У 20 % больных мутации не идентифицируются.

Белок, кодируемый этим геном, участвует во многих внутриклеточных процессах, имеются данные о его важной роли в функционировании рибосом , скреплении микротубул и полимеризации белка актина.

Диагноз СШД в основном базируется на клиническом фенотипе: патология ПЖ и дисфункции костного мозга. Требуется проведение дифференциального диагноза с муковисцидозом, синдромом Пирсона, синдромом Йохансона-Бизарда, анемией Фалькони, различными врожденными нейтропениями.

Представляем случай СШД у больного К. 28 лет, который находился в отделении патологии поджелудочной железы ЦНИИ гастроэнтерологии с 11.07 по 27.07.12.

При поступлении предъявлял жалобы на метеоризм, урчание в животе, отрыжку воздухом, съеденной пищей, кашицеобразный стул после каждого приема пищи с частицами непереваренной пищи, быструю утомляемость. Беспокоили боли в коленных, локтевых суставах, шейном отделе позвоночника. Отмечал тревогу, страх при выходе на улицу, поездках в общественном транспорте, снижение настроения, апатию.

СШД подтвержден результатами молекулярно-генетического исследования в лаборатории наследственных болезней и обмена веществ «Медико-генетического научного центра» РАМН, где проведен полный анализ гена SBDS. Методом прямого секвенирования проанализированы все экзоны данного гена. Выявлены следующие изменения нуклеотидной последовательности: с 183-184 ТА-СТ, с 258+2 Т-С, которые, по данным литературы, являются патогенными.

Данное заболевание относится к редким наследственным мультисистемным заболеваниям с преимущественным поражением органов желудочно-кишечного тракта (прежде всего ПЖ) и органов кроветворения. У больного синдром проявился на 1-м месяце жизни и характеризовался диареей после приема пищи, лабораторными изменениями в виде нейтропении, нормохромной анемии, тромбоцитопении без геморрагического синдрома. На фоне нейтропении наблюдались часто рецидивирующие тяжелые бактериальные и вирусные инфекции, требующие стационарного лечения. Внешнесекреторная недостаточность ПЖ в настоящее время корригируется заместительной ферментной терапией с использованием современных высокоэффективных препаратов. В настоящее время основную проблему, по результатам обследования больного в Гематологическом научном центре, представляет гипоплазия костного мозга и, как следствие, нейтропения в крови. В связи с этим больной наблюдается гематологом и гастроэнтерологом.

Диагностика

Синдром Швахмана обычно диагностируется при рождении или в раннем детстве на основании тщательной клинической оценки, характерных физических данных и специализированных тестов. В редких случаях диагноз может быть поставлен в подростковом или взрослом возрасте.

Для подтверждения диагноза доступен анализ на обнаружение мутировавшего гена, вызывающего синдром.

При наличии стеатореи без хронических респираторных нарушений может быть проведена потовая проба, чтобы исключить возможный диагноз муковисцидоза. Потовый тест измеряет концентрацию натрия и хлоридов, выделяемых потовыми железами. Хотя у пациентов с синдромом Швахмана и муковисцидозом могут быть определенные схожие симптомы (например, стеаторея и другие симптомы, связанные с недостаточностью поджелудочной железы и мальабсорбцией), у людей с синдромом Швахмана-Даймонда концентрация электролитов в поте нормальная, а у больных с муковисцидозом — аномально повышенная концентрация натрия и хлорида.

Кроме того, для подтверждения наличия специфических аномалий, потенциально связанных с синдромом Швахмана-Даймонда, можно использовать несколько специализированных визуализационных тестов. Патологии поджелудочной железы, такие как жировая инфильтрация (липоматоз поджелудочной железы), могут быть продемонстрированы с помощью компьютерной томографии (КТ), ультразвукового исследования брюшной полости и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Во время компьютерной томографии компьютер и рентгеновские лучи используются для создания пленки, демонстрирующей изображения поперечного сечения структуры ткани органа. В ультразвуковом исследовании отраженные звуковые волны создают изображение рассматриваемых органов. МРТ использует магнитное поле и радиоволны для создания изображений поперечного сечения органа.

Также могут быть выполнены различные специализированные тесты поджелудочной железы, чтобы подтвердить недостаточность поджелудочной железы. Такие тесты могут включать анализы стула, анализы крови и/или анализ секретов поджелудочной железы, которые попадают в двенадцатиперстную кишку.

Дисфункция костного мозга может быть подтверждена и охарактеризована удалением и микроскопическим исследованием образцов жидкости и тканей (аспирация костного мозга и биопсия), а также исследованиями крови. Различные специализированные анализы могут проводиться на образцах костного мозга и тканей, включая меры по выявлению миелодиспластических изменений и хромосомные исследования для выявления структурных аномалий хромосомы 7 (например, моносомия 7, моносомия 7q, изохромосома 7q). Как упоминалось выше, дисфункция костного мозга у больных с синдромом Швахмана может проявляться в разное время за счет различных комбинаций нейтропении, тромбоцитопении и/или анемии. Гематологические проблемы из-за дисфункции костного мозга можно контролировать с помощью тестов, которые измеряют различные типы клеток крови в кровотоке.

Скелетные аномалии, потенциально возникающие в связи с синдромом Швахмана (например, метафизарный дизостоз и аномалии грудной клетки), могут быть идентифицированы при физикальном обследовании и специализированных рентгеновских исследованиях. В некоторых случаях могут также проводиться дополнительные диагностические исследования для обнаружения, характеристики и/или мониторинга определенных отклонений, потенциально связанных с заболеванием.